Flere studier viser lovende resultater for BTK-hæmmere som behandling af multipel sclerose. Professor Finn Sellebjerg er optimistisk, men afventende, for effekten af lægemidlerne ser ud til at være kompleks.

I de sidste par år har en række BTK-hæmmere (Brutons tyrosinkinase hæmmere) været i klinisk afprøvning til behandling af multipel sclerose. Og til EMTRIMS 2024 blev det første positive resultat fra et fase III-studie præsenteret: BTK-hæmmeren tolebrutinib havde en markant effekt på sygdomsprogression og T2-læsioner hos patienter med ikke-aktiv sekundær progressiv sclerose, viste HERCULES-studiet.

Det fik efterfølgende Gavin Giovannoni , der er professor i neurologi ved Barts and The London Schoool of Medicine and Dentistry, til at skrive en kommentar om ”Kampen mellem BTK-hæmmerne”. Her forudsiger han blandt andet, at fenebrutinib – en anden BTK-hæmmer under klinisk afprøvning – har 40 procent chance for at virke bedre på patienter med primær progressiv sclerose end Ocrevus (ocrelizumab).

Så præcist vil Finn Sellebjerg - professor ved Dansk Multipel Sclerose Center på Rigshospitalet - ikke spå om fenebrutinibs chancer endnu. Han forholder sig afventende over for de forskellige BTK-hæmmeres fremtid.

”Ud fra de resultater, der indtil videre er kommet, så ser evobrutinib ikke ud til at kunne få nogen som helst plads i forhold til de lægemidler, vi har i forvejen. Tolebrutinib ser kun ud til at have effekt hos patienter med progression eller truende progression. Og nu må vi vente og se, hvad fenebrutinib og remibrutinib kommer til at vise,” siger Finn Sellebjerg.

Kompleks effekt

Effekten af tolebrutinib virker lovende, men er mere kompleks end som så. I HERCULES-studiet viste resultaterne, at tolebrutinib har en markant positiv effekt på sygdomsprogression (EDSS-scoren) og T2-læsioner hos patienter med ikke-aktiv sekundær progressiv sclerose. Men på ECTRIMS 2024 blev der også præsenteret resultater fra GEMINI 1 og 2-studierne, som har undersøgt effekten af tolebrutinib over for Aubagio (teriflunomid) på patienter med attakvis sclerose. Her viste resultaterne, at tolebrutinib ikke giver signifikant færre attakker end teriflunomid, hvilket var studiets primære formål at undersøge. Til gengæld giver tolebrutinib en signifikant reduktion i sygdomsprogression i forhold til teriflunomid, hvilket var studiets sekundære endepunkt.

”Det er nogle ret komplekse resultater at forstå. GEMINI-resultaterne viser for eksempel, at vi på den ene side har et middel, som er lidt dårligere end teriflunomid hvad angår MR-aktivitet, men ligger på linje med teriflunomid i attak-kontrol og samtidig er klart bedre end teriflunomid, når det drejer sig om sygdomsprogression,” siger Finn Sellebjerg.

”Det er en kombination, som vi ikke har set før, og det skyldes, at stoffet har en anden virkningsmekanisme. Det er lidt skuffende, at det (tolebrutinib, red.) ikke virker bedre på attakker. Men det er spændende, at vi nu har et stof, som ser ud til at virke i højere grad på progressionsmekanismer end på attak og MR-aktivitetsmekanismer.”

Skadelig leverpåvirkning

En potentiel bivirkning ved tolebrutinib – og andre BTK-hæmmere – er risikoen for levertoksicitet. Specielt i den første periode, hvor patienterne tager lægemidlet. I HERCULES-studiet blev forskerne for eksempel nødt til at overvåge forsøgsdeltagernes levertal hver uge efter at der havde vist sig bivirkninger hos nogle patienter. En enkelt patient i studiet endte med at måtte have en levertransplantation og døde af komplikationer til operationen.

”Efter de første studieresultater er der lagt op til, at man kan kontrollere det (levertoksicitet, red.) ved at tage blodprøver en gang om ugen i de første tre måneder og derefter månedligt. Det er selvfølgelig en belastning, men hvis det er til gruppen af patienter med sekundær progressiv sclerose uden sygdomsaktivitet, så er der ikke andre behandlingstilbud,” siger Finn Sellebjerg.

Fenebrutinib er på vej

På ECTRIMS 2024 blev der også præsenteret nye resultater fra en anden BTK-hæmmer: Fenebrutinib, som var blevet testet i fase II-studiet FENopta. Her viste resultaterne fra et fase II extension-studie, at fenebrutinib var mere effektiv end tolebrutinib til at reducere T1 gadolinium-læsioner.

”På sygdomsaktivitet på MR-skanningen ser det umiddelbart ud til, at fenebrutinib kan have en bedre effekt end tolebrutinib. Men det er en type medicin, hvor effekter på MR-skanninger og sygdomsprogression er afkoblet fra hinanden,” siger Finn Sellebjerg.            

”Fenebrutinib bliver både testet på attakvis og progressiv sclerose og i løbet af et års tid vil vi have et komplet sæt data på en ny patientpopulation fra fase III-studierne Fentrepid og Fenhance.”

Desuden er endnu en BTK-hæmmer – remibrutinib – i klinisk afprøvning i et fase III-studie. Der er endnu ingen data om den kliniske effekt af remibrutinib, men dette lægemiddel lader ikke til at have samme uheldige påvirkning af leveren som de øvrige BTK-hæmmere. Derfor spår Gavin Giovannoni i sin kommentar, at remibrutinib måske kan ende med at blive den mest succesfulde BTK-hæmmer.

BTK-hæmmere skal finde deres plads

Endnu er ingen af BTK-hæmmerne blevet godkendt af de amerikanske eller europæiske lægemyndigheder. Men medicinalfirmaet bag tolebrutinib – Sanofi – har efter offentliggørelsen af resultaterne fra HERCULES-studiet erklæret, at de nu vil søge de relevante lægemiddelmyndigheder om godkendelse af præparatet. Når tolebrutinib forventeligt bliver godkendt som den første BTK-hæmmer om et par år, melder spørgsmålet sig, hvordan lægemidlet så skal indplaceres i behandlingsrækkefølgen.

”Jeg tror, at BTK-hæmmerne vil blive brugt til patienter med truende progression – det vil sige til patienter med sekundær progression eller patienter med attakvis sygdom, hvor attakkerne er under kontrol, men der er mistanke om progression. Det vil ikke blive et middel, som vi kommer til at bruge til den gennemsnitlige nydiagnosticerede patient, for indtil videre har effekten på sygdomsaktivitet været alt for svag,” siger Finn Sellebjerg.

Kombinationsbehandling måske mulig

Endnu er BTK-hæmmerne så nye, at forskerne ikke har prøvet at kombinere BTK-hæmmere med andre MS-behandlinger – for eksempel anti-CD20 behandlinger. Men det vil være oplagt at prøve, når man får mere erfaring med dem, mener Finn Sellebjerg:

”For alle de patienter, der er på et lægemiddel, hvor de hverken har attakker eller MR-aktivitet, vil man potentielt kunne prøve at lægge en BTK-hæmmer oveni. Men der er en risiko for alvorlige bivirkninger, som er komplet ukendt, så det vil kræve, at man undersøger hver enkelt kombination for sikkerhed og effekt. Desuden er der prisen, for det kommer ikke til at blive gratis,” siger han.

”Tidligere har vi set en meget klar effekt ved at kombinere betainterferon og månedlige behandlinger med binyrebark-hormon. En del patienter stoppede på grund af bivirkninger, men mange kunne køre med det i årevis. Det er den eneste kombinationsbehandling, som har været vidt udbredt – og det har primært været i Danmark.”