BTK-hæmmeren tolebrutinib viser overbevisende resultater som behandling af ikke-aktiv sekundær progressiv sclerose i et nyligt publiceret studie. Det er et gennembrud, at der nu er en behandling på vej til denne patientgruppe, siger overlæge Jeppe Romme Christensen.

Det skabte store overskrifter, da de foreløbige resultater fra HERCULES - et fase III-studie af BTK-hæmmeren tolebrutinib - blev præsenteret på den europæiske sclerosekonference ECTRIMS, som blev afholdt i København i september 2024. For det var første gang, at et lægemiddel til behandling af ikke-aktiv sekundær progressiv sclerose havde opnået overbevisende resultater i alle tre faser af de kliniske afprøvninger- Nu er resultaterne om tolebrutinib til behandling af ikke-aktiv sekundær progressiv sclerose blevet publiceret i New England Journal of Medicine – og de skuffer ikke.

”De publicerede resultater fra HERCULES-studiet underbygger, at tolebrutinib har en effekt på progressionsraten. Resultaterne er ikke så meget bedre end for eksempel de første resultater for ocrelizumab til behandling af primær progressiv sclerose. Men fordi tolebrutinib henvender sig til en særlig gruppe med ikke-aktiv sekundær progressiv sclerose, som vi ellers ikke rigtig har haft et behandlingstilbud til, så er det et gennembrud,” siger Jeppe Romme Christensen, der er overlæge og forsker på Dansk Multipel Sklerose Center på Rigshospitalet

Mindre handicapforværring

Resultaterne fra HERCULES-studiet viser, at 22,6 procent af forsøgsdeltagerne på tolebrutinib og 30,7 procent af forsøgsdeltagerne i placebo-gruppen oplevede en forværring i deres handicapgrad (målt som EDSS-score). Det betyder, at gruppen på tolebrutinib-behandlingen havde en 31 procent lavere risiko for forværring af deres EDSS-score end placebo-gruppen i opfølgningsperioden på 2,5 år. Samtidig var antallet af nye eller forstørrede plaks på MR-skanninger signifikant lavere for gruppen på tolebrutinib.

Ved præsentation af HERCULES-resultaterne på ECTRIMS 2024 blev der desuden rejst bekymring omkring tolebrutinibs påvirkning af leveren. En af deltagerne i studiet fik så svær leverpåvirkning, at han måtte have en levertransplantation og endte med at dø af komplikationer til operationen. I de publicerede resultater kan man læse, at 4 procent af deltagerne i tolebrutinib-gruppen fik konstateret forhøjede levertal, mens det var tilfældet for 1,6 procent i placebo-gruppen.

”Påvirkning af leveren bliver noget, vi skal holde rigtig godt øje med. Lige nu er oplægget fra artiklens forfattere, at man skal monitorere levertallet en gang om ugen. Desuden var der en øget tendens til infektioner blandt tolebrutinib-brugere i studiet. Det er bivirkninger, som vi er vant til at monitorere, men da tolebrutinib tilhører en ny klasse af lægemidler – BTK-hæmmere – skal vi først lære bivirkningerne at kende,” siger Jeppe Romme Christensen.

Enormt lovende præparat

På Esbjerg Sygehus er Tobias Sejbæk, forskningsleder på Neurologisk forskningsenhed ved Esbjerg Sygehus, ikke i tvivl om, at tolebrutinib til behandling af ikke-aktiv sekundær sclerose vil være et tiltrængt behandlingstilbud, hvis medicinen godkendes til brug i Danmark. 

”Det er enormt lovende, at vi nu har et præparat, der virker til ikke-aktiv sekundær MS. Måske kunne det godt have virket endnu bedre end 30 procent i relativ risikoforskel, men man skal jo starte et sted. Så nu kan vi få en bedre forståelse af sygdomsmekanismerne , og så vil der med tiden komme nye præparater,” siger Tobias Sejbæk.

Esbjerg Sygehus har inkluderet patienter til flere af de kliniske forsøg med tolebrutinib, heriblandt HERCULES-studiet.

Ikke for ældre patienter

På trods af risikoen for bivirkninger er han ret overbevist om, at de patienter med ikke-aktiv sekundær sclerose, der oplever gradvis forværring af deres sygdom, vil efterspørge en behandling som tolebrutinib.

”I de sidste mange år har vi siddet med en problemstilling, når disse patienter blev dårligere. I nogle tilfælde kan vi prøve en off-label B-cellebehandling, som vi måske i sidste ende alligevel ikke har de store forventninger til, fordi det kun har en virkning til udvalgte grupper.”

Tobias Sejbæk forventer, at tolebrutinib til en begyndelse kun vil blive godkendt til en begrænset gruppe patienter – og den vil sandsynligvis ikke omfatte alle de ældre danskere, der måske i mange år har levet med ikke-aktiv sekundær progressiv sclerose.

”Studiet har kun inkluderet personer, der maksimalt er 60 år, så det er heller ikke min forventning, at vi får en godkendelse til patienter, der er meget ældre end det. Nogle patienter vil være for gamle, for dårlige eller have for mange andre sygdomme til at kunne få tolebrutinib.”

Svært at dokumentere fremskridt

På Odense Universitetshospital forudser Helle Hvilsted Nielsen, professor i neurologi, desuden problemer med at finde frem til de patienter, som er kandidater til at få tolebrutinib. For højst sandsynligt vil man skulle dokumentere en forværring i EDSS-score over de seneste 12 måneder for de patienter, der skal afprøve tolebrutinib. Men en del patienter med ikke-aktiv sekundær progressiv sclerose ses kun til kontrol hvert andet år, og derfor vil man ikke have mulighed for at dokumentere, om de er blevet dårligere i det seneste år.

”Det kan give os et problem i forhold til, at vi gerne vil kunne vise, om behandlingen har en effekt. Vi vil så have patientens egen oplevelse af, om behandlingen virker, og det er også værdifuldt. Men hvis vi skal udsætte patienten for en behandling, der potentielt kan give dem leverpåvirkning og infektioner, vil vi også gerne kunne dokumentere, at behandlingen virker,” siger Helle Hvilsted Nielsen.

”Tolebrutinib er ikke en mirakelmedicin, og har ikke en helt fantastisk effekt på sygdomsprogression. Men det ser ud til at være en god behandling til en patientgruppe, hvor vi ikke tidligere har haft så mange behandlingsmuligheder og i dag må tilbyde symptomatisk behandling for smerter, spasticitet og forbedring af gangfunktion.”

FDA behandler ansøgning i september

Firmaet bag tolebrutinib – Sanofi - har efter de positive resultater søgt den amerikanske lægemiddelstyrelse FDA om godkendelse af tolebrutinib og forventer en endelig afgørelse 28. september 2025. Samtidig er firmaet undervejs med en ansøgning om godkendelse til det Europæiske Medicin Agentur EMA. Først efter en eventuel EMA-godkendelse skal Medicinrådet tage stilling til, om tolebrutinib skal anbefales som behandling på de danske hospitaler.

”Til den tid skal vi tænke meget over, hvordan vi får skiftet patienter med ikke-aktiv sekundær progressiv sclerose fra deres nuværende behandling over på tolebrutinib. Det giver HERCULES-studiet os ikke mange oplysninger om. For eksempel kunne det være interessant at vide, om patienter på natalizumab og fingolimod fik rebounce-aktivitet, da de skiftede til tolebrutinib. Vi kender heller ikke effekten af tolebrutinib i forskellige aldersgrupper. Så der bliver mange ting at tage stilling til, når lægemidlet skal anvendes i en real-life setting,” siger Jeppe Romme Christensen.