Evobrutonib når ikke det primære endemål i fase III, og skuffede forskere spørger nu sig selv, om der er behov for nye mål i kliniske MS-studier.

BTK-hæmmeren evobrutinib vil ikke opnå godkendelse som MS-behandling. Behandlingen viser i fase-III-studierne EVOLUTION ikke bedre effekt på den årlige attakrate hos patienter med attakvis MS, end Aubagio (teriflunomid), og dermed når behandlingen ikke studiernes primære mål. Det oplyser firmaet Merck, som står bag udviklingen af evobrutinib i en pressemeddelelse. 

Behandlingseffekten er målt over 3 år (156 uger), og resultaterne i de 2 parallelle EVOLUTION-studier viser slående ens resultater i kontrolgruppen og evobrutinib-gruppen. I EVOLUTION I og II har man således opnået en årlig attakrate på henholdsvis 0,11 og 0,15, hvilket er nærmest identisk med raterne på henholdsvis 0,11 og 0,14 i kontrolgrupperne.

Evobrutinib er den første af en række BTK-hæmmere, der er nået gennem fase III, og skuffelsen er derfor stor hos Merck. 

Målet var behandling af progression

“Målet med evobrutinib var at ramme nogle udækkede behov for behandling af progression, samtidig med at man opnår betydelig kontrol med attakker hos mennesker med denne sygdom. Vi er meget skuffede over resultatet, men fortsætter med at udvikle vores markedsførte produkter såvel som vores pipeline,” siger Mercks globale forsknings- og udviklingsleder Danny Bar-Zohar i pressemeddelelsen.

På LinkedIn har flere profiler inden for MS-forskningsmiljøet reflekteret over resultaterne.

“Der er meget at tænke over nu. Enten har teriflunomid outperformet evobrutinib eller også er populationen i studiet simpelten generelt inaktiv (sygdomsmæssigt, red.),”  skriver den fremtrædende forsker og professor i neurologi ved universitetshospitalet i Münster Heinz Wiendl eksempelvis i et opslag på LinkedIn.

I tråden under opslaget giver flere personer udtryk for, at tiden er inde til at finde nye mål i de kliniske MS-studier. Blandt andet sætter den tyske professor og leder af Zentrum für Klinische Neuroplastizität i Bayern Peter Rieckmann spørgsmålstegn ved, om attakrater efterhånden er et tilstrækkeligt mål i kliniske MS-studier.

“Det vi i hvert fald har lært af de to studier er: Hvor validt er ARR som et klinisk meningsfuldt primært mål inden for attakvis MS nu om dage? Hvis vi virkelig vil tackle progression ved MS, bliver vi nødt til at gå efter CDI (continuous disability improvement). Det er det, patienterne venter på,” skriver han. 

Det modsatte ville overraske

Det skuffende fase III-resultat kommer ikke bag på professor ved Dansk Multipel Sclerose Center Finn Sellebjerg. Præparatets fase-II-resultater pegede i samme retning, og selv om fase III kan overraske, sker det modsatte mindst lige så ofte. 

“Det er måske lidt skuffende, at evobrutinib slet ikke er bedre end Aubagio, men der var ikke noget i fase II, der antydere, at det skulle være et blændende stof, så jeg ville have været mere overrasket, hvis vi havde set et meget positivt resultat,” siger Finn Sellebjerg. 

Han er enig i, at tiden kan være inde til at bringe progression i spil som et mål i de kliniske MS-studier, men tvivler på, at det ville have ændret noget for evobrutinib. 

“Vi kender jo ikke de detaljerede resultater, men behandlingen var ikke bedre end Aubagio til at reducere attakker, og det var studiets primære mål. Der var ikke noget i fase II-studierne, der antydede, at evobrutinib skulle bringe en revolution på attakfronten, og heller ikke noget, der tydede på, at behandlingen ville komme i nærheden af hverken Tysabri, Ocrevus eller Kesimpta på attakkerne, og for alle andre kendte stoffer er der en sammenhæng mellem effekten på MR-aktivitet og effekten på attakker. Om der gemmer sig noget i resultaterne, der kunne antyde, at BTK-hæmmerne alligevel har en diskrepans, for eksempel ved en kraftig effekt på sygdomsforværring, det må vi se, når vi får de fulde data fra studiet offentliggjort,“ siger han.

Vil sætte barren meget højt

Virksomheder, der gerne vil have godkendt deres præparater til attakvis MS, vil desuden sætte barren meget højt for sig selv ved at sætte progression som det primære mål, fortæller Sellebjerg.

“Vi vil gerne have en behandling, der virker mod begge dele, og det er der, vi har udfordringen i dag. Vi har ingen behandling, der virker særlig godt mod progression. Heller ikke de monoklonale antistoffer,” siger han. 

Evobrutinib er kun den første af en stribe BTK-hæmmere under afprøvning, og selv om de negative resultater skuffer, punkterer de ikke alle forhåbninger til BTK-hæmmerne som et behandlingsprincip, der kan bryde den næste barriere inden for MS-behandling. Foreløbig har tolebrutinib vist effekt i fase II på både attakker og MR, og der er målt niveauer af stoffet i behandlede patienters spinalvæske, som menes at have terapautisk effekt. 

“Vi er stadig meget spændte på at se, hvad BTK-hæmmernes fase III kommer til at vise, og der er stadig en idé om, at BTK-hæmmerne kan vise sig, at være bedre mod sygdomsprogression, fordi de potentielt har en gavnlig effekt på mikrogliaaktiveringen,” siger Finn Sellebjerg.