Nye resultater fra langtidsopfølgning af patienter med attakvis MS i behandling med Mavenclad (cladribin) bekræfter tabletbehandlingens sikkerhedsprofil.

Dermed har Medicinrådet ikke længere grund til at give behandlingen en anden placering i behandlingsalgoritmen end andre andenlinjebehandlinger, mener professor Per Soelberg Sørensen, DMSC.

Forskere, som har gennemgået data fra det prospektive observationsregister PREMIERE og fra godkendelsesstudierne CLARITY, CLARITY Extension og ORACLE-MS har ikke fundet nye alvorlige bivirkninger hos MS-patienter otte år efter, at de påbegyndte behandling med Mavenclad. Fundene er konsistente med tidligere kumulative analyser udgivet i 2015 og 2017, konkluderer forskerne i deres endelige analyse fra det kliniske udviklingsprogram, som er publiceret i tidsskriftet Multiple Sclerosis and Related Disorders. professor ved Dansk Multipel Sclerose Center, Rigshospitalet, Per Soelberg Sørensen mener, at analysen afkræfter den bekymring, der i 2019 fik Medicinrådet til at give Mavenclad en lidt forsigtig placering i behandlingsvejledningen. 

“Studiet viser, at der ikke er blevet observeret nye ukendte bivirkninger ved cladribin hos en gruppe på 931 patienter, der er blevet observeret i gennemsnit 4,28 år. Observationerne giver ikke ny viden, men bekræfter efter min mening, at der intet grundlag er for at sætte cladribin efter andre andenlinjebehandlinger i behandlingsalgoritmen,” siger han.

Mavenclad blev godkendt af EMA til behandling af attakvis MS i 2017, og samme år anbefalede Medicinrådet lægemidlet som standardbehandling i Danmark. Mavenclad fik dog en forsigtig placering i behandlingsvejledningen, da den blev revideret i begyndelsen af 2019. Her valgte man at anbefale behandlingen som tredjevalg af andenlinjebehandling til JCV-negative patienter og andetvalg af andenlinjebehandling til JCV-positive patienter. 

Realworld data fra Norge

Medicinrådet begrundede placeringen med, at fagudvalget efter sin litteraturgennemgang stadig fandt, at der var usikkerhed og bekymringer omkring behandlingen, som endnu ikke var afklaret. Blandt andet var der bekymring for risikoen for PML og maligniteter. Det fremgik desuden af baggrundsnotatet fra Medicinrådets behandling, at fagudvalget udtrykte bekymring for, om patienter med sygdomsgennembrud efter behandling med cladribin kan tilbydes en anden højeffektiv behandling.

Siden da har blandt andet real world data fra 90 patienter i Norge vist en sikkerhedsprofil, der matcher de kliniske studier, og nu konkluderer forskerne bag udviklingsprogrammet for Mavenclad - ligeledes baseret på real world data -, at forekomsten af kræft hos patienter i behandling med Mavenclad ligger inden for det forventede, og selv om der ses flere tilfælde hos patienter i den aktive behandling sammenlignet med placebo, er forskellen ikke signifikant. 

I alt er der registreret alvorlige bivirkninger hos 14,4 procent af patienterne i behandling med Mavenclad mod 10,6 procent i placebogruppen. Heraf var der i Mavenclad-gruppen fire tilfælde af lymfopeni og to tilfælde af alvorlig herpes zoster. Andelen af infektioner var det samme i de to grupper, men herpes infektion var en hyppigere bivirkning ved Mavenclad i forhold til placebo. 

Kræft forekom hos 0,26 per 100 patientår i Mavencladgruppen mod 0,12 per 100 patientår i placebogruppen, men altså ikke en statistisk signifikant forskel. 

Og dermed er der givet svar på fagudvalgets og Medicinrådets bekymringer vedrørende Mavenclad, mener Per Soelberg Sørensen. 

“De vigtigste observationer er, at der generelt ikke er nogen øget forekomst af infektioner udover herpes zoster, hvor forekomsten er cirka fire gange så stor per 100 justeret patientår.

Der forekommer også flere tilfælde af lymfopeni grad 3 og 4, men man skal huske, at der er indregnet patienter fra CLARITY, hvor der ikke var iværksat ”risk mitigation” ved at patienter med lymfopeni ikke behandles og heller ikke får 2. dosis af cladribin, før lymfocyttallet er steget. Det reducerer både forekomst af svær lymfopeni og herpes zoster,” siger Per Soelberg Sørensen.

På samme måde mener han, at tallene for forekomsten af cancer er belastet af en skæv fordeling i CLARITY-studiet, som kun delvist opvejes af de nye observationer. 

“Der er dog intet mønster af de maligne sygdomme, og der er ingen statistisk signifikant forskel på placebo og cladribin, ligesom der ikke er forskel på cladribinpatienter og en referencebefolkning. Alt i alt bekræfter studiet, at cladribin er en sikker behandling, når forholdsregler omkring behandling hos patienter med lymfopeni iagttages,” siger han.

Hos producenten Merck er man enige i den vurdering, og virksomheden har derfor også på baggrund at de nye langtidsdata fra PREMIERE-studiet genindstillet Mavenclad til vurdering i Medicinrådet.

“Fagudvalget kom i 2018 tilbage med to helt konkrete bekymringer, nemlig profilen for langtidsbivirkninger og en tvivl om, hvorvidt det på grund af behandlingens langtidsvirkning er muligt at behandle patienterne med anden medicin efter Mavenclad. PREMIERE-publikationen indeholder data fra over otte år med en opsummering af alle studie-patienterne, og ingen af fagudvalgets bekymringer er blevet bekræftet. Man ser samme billede som tidligere erfaret, og der er ingen nye bekymringer i forhold til hverken mildere eller alvorlige bivirkninger,” siger medical director hos Merck, Louise Bek og fortsætter: 

"Med hensyn til muligheden for anden behandling efter Mavenclad, er det ikke data, som er inkluderet PREMIERE-publikationen, men vi har efterhånden en del real world registerdata fra hele verden, hvor vi ser en meget lille gruppe patienter, der af den ene eller anden grund ikke tåler Mavenclad, og data viser, at de sagtens kan skifte til en anden behandling. Netop på baggrund af de nye PREMIERE-data samt den kontinuerlige dataindsamling, der er sket siden Mavenclads godkendelse, er det på tide at få reevalueret Mavenclad af medicinrådet og adresseret de bekymringer, som blev italesat initialt. På baggrund af de nye indsendte data, har Merck en klar forventning om en  placering i behandlingsvejledningen ligestillet med bl.a. de øvrige andenlinjebehandlinger til gavn for de danske patienter."